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            “第四針”再燃新冠疫苗江湖:9大接種方案,國產mRNA疫苗仍在途

            ·9種新冠疫苗組合中,有3款疫苗創下4個“第一”:北京萬泰鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗——全國首款鼻噴流感病毒載體新冠疫苗;康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)——全球首款吸入用新冠疫苗;成都威斯克重組新冠病毒疫苗——首個中國醫院牽頭研發的獲批緊急使用新冠疫苗,也是中國首個獲批緊急使用的昆蟲細胞技術平臺生產的重組蛋白新冠疫苗。

            2022年12月13日,國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制綜合組印發《新冠病毒疫苗第二劑次加強免疫接種實施方案》(下簡稱“方案”)稱,現階段,可在第一劑次加強免疫接種基礎上,在感染高風險人群、60歲以上老年人群、具有較嚴重基礎性疾病人群和免疫力低下人群中開展第二劑次加強免疫接種。

            方案指出,第二劑次加強免疫接種相關組合共9種:

            1、3劑滅活疫苗+1劑康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體);

            2、3劑滅活疫苗+1劑智飛龍科馬重組新冠病毒疫苗(CHO細胞);

            3、3劑滅活疫苗+1劑康希諾吸入用重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體);

            4、3劑滅活疫苗+1劑珠海麗珠重組新冠病毒融合蛋白(CHO細胞)疫苗;

            5、2劑康希諾肌注式腺病毒載體疫苗+1劑康希諾吸入用重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體);

            6、3劑滅活疫苗+1劑成都威斯克重組新冠病毒疫苗(sf9細胞);

            7、3劑滅活疫苗+1劑北京萬泰鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗;

            8、3劑滅活疫苗+1劑浙江三葉草重組新冠病毒蛋白亞單位疫苗(CHO細胞);

            9、3劑滅活疫苗+1劑神州細胞重組新冠病毒2價S三聚體蛋白疫苗。

            9種組合中,8種采用“3劑滅活疫苗+1劑腺病毒載體疫苗/重組蛋白疫苗”的方式,只有“2劑康希諾肌注式腺病毒載體疫苗+1劑康希諾吸入用重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)”組合,第一、二劑次加強免疫接種均使用腺病毒載體疫苗。

            目前在中國,接種的新型冠狀病毒疫苗主要有3種:滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗。

            據悉,滅活疫苗是指先對病毒或細菌培養,然后通過加熱或化學劑(通常是福爾馬林)的方式將其滅活,滅活后的病毒無法再復制或繁殖,不會導致疾病。同時滅活的病毒會刺激身體免疫系統產生抗體,以便在人體暴露于天然病毒時,激活抗體來對抗病毒。但滅活疫苗存在維持時間短、接種時間長等缺點。

            重組蛋白疫苗的技術原理是將病毒表面的刺突蛋白或受體結合區(Receptor binding domain,RBD)刺突蛋白的一部分,與宿主細胞(即病毒能夠復制的細胞)結合制成疫苗。與傳統滅活疫苗相比,因為其生產過程沒有新冠活病毒的參與,所以安全性較高,且產量較大。但缺點在于重組蛋白疫苗制成需要添加佐劑,而含有佐劑的疫苗可能引起更多局部反應,如注射部位發紅、腫脹,以及更多全身反應,如發熱、寒戰和身體疼痛。

            方案中提到的,安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司的重組新冠病毒疫苗(CHO細胞)、珠海市麗珠單抗生物技術有限公司與中國科學院生物物理研究所合作研發的重組新冠病毒融合蛋白(CHO細胞)疫苗、浙江三葉草生物制藥有限公司研發的重組新冠病毒蛋白亞單位疫苗(CHO細胞)、成都威斯克生物醫藥有限公司的重組新冠病毒疫苗(sf9細胞)和北京神州細胞生物技術集團股份公司研發的重組新冠病毒2價S三聚體蛋白疫苗,均屬于重組蛋白疫苗。

            腺病毒載體疫苗則是以5型腺病毒作為載體,將新冠病毒基因以DNA的形式傳遞到人類細胞中,讓病毒蛋白誘導保護性免疫反應。由于多數人成長過程中曾感染過5型腺病毒,體內可能存在中和腺病毒載體的抗體,所以疫苗效果可能有所削弱。

            方案中,康希諾生物股份有限公司研發的注式重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)、吸入用重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)和北京萬泰生物藥業股份有限公司的鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗,均屬于腺病毒載體疫苗。

            截至2022年12月14日,在9種組合中,康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)于2022年5月通過世界衛生組織緊急使用認證,其余第二劑次加強免疫疫苗均于2022年相繼獲得國家藥監局批準被納入緊急使用。

            其中,有3款疫苗創下4個“第一”:北京萬泰鼻噴流感病毒載體新冠病毒疫苗——全國首款鼻噴流感病毒載體新冠疫苗;康希諾肌注式重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)——全球首款吸入用新冠疫苗;成都威斯克重組新冠病毒疫苗——首個中國醫院牽頭研發的獲批緊急使用新冠疫苗,也是中國首個獲批緊急使用的昆蟲細胞技術平臺生產的重組蛋白新冠疫苗。

            除了滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗,mRNA技術也正應用于新冠疫苗的研發。

            mRNA是一種天然存在的分子,帶有人類細胞的“藍圖”,可以產生靶標蛋白或免疫原,激活體內免疫反應,以對抗各種病原體。mRNA疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗和病毒載體疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通過特定的遞送系統將表達抗原靶標的mRNA導入體內,在體內表達出蛋白并刺激機體產生特異性免疫學反應,從而使機體獲得免疫保護。因為其利用的是病毒基因序列而非病毒本身,所以mRNA疫苗不帶有病毒成分,沒有感染風險。

            深圳市第三人民醫院院長盧洪洲等多位專家告訴澎湃科技:異源性接種效果好。所謂異源接種,指的是采用與基礎免疫不同技術路線的疫苗進行接種。比如前兩針接種的是滅活疫苗,第三針加強針接種的是腺病毒載體疫苗或者是重組蛋白疫苗,就屬于異源接種。

            中國科學院院士、中國疾病預防控制中心原主任高福也曾公開表示:“從免疫學基本理論來講,疫苗接種要少量多次,異源接種。少量多次符合免疫學的基本原理,這也是要打加強針的原因。異源接種,從理論上來講,以A疫苗作為初級免疫,再接種B疫苗加強,比AA、BB的接種方案效果要好?!?/p>

            近日,在中華醫學會2022年醫學病毒學大會上,復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏也表示:對全人群而言,混合免疫可以構筑對奧密克戎的免疫屏障,因此建議開展第四針奧密克戎疫苗或者異源接種工作。

            國產新冠疫苗全家福。來源:陶黎納“疫苗與科學”微信公眾號

            首先上市的兩款mRNA疫苗

            最先獲批上市的新冠mRNA疫苗分別為BNT162b2(BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗)和mRNA-1273(莫德納新冠疫苗)。其中,在大中華區以外,BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗由德國生物新技術公司BioNTech(BNT)和美國醫藥公司輝瑞共同開發,商品名為Comirnaty;在大中華區,由BioNTech和上海復星醫藥集團共同開發,商品名為復必泰。莫德納新冠疫苗由美國生物醫藥公司莫德納(Moderna)研發。

            據公開資料顯示,BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗已經在145個國家獲得緊急使用授權(EUA),莫德納的新冠mRNA疫苗在116個國家獲批EUA,全球使用量累計超50億劑。今年,美國食品藥品監督管理局又批準了BioNTech/輝瑞、Moderna針對奧密克戎變異株BA.4/BA.5的二價新冠mRNA疫苗的緊急使用授權申請。

            BioNTech/復星醫藥的復必泰則是2021年已在中國香港獲緊急使用許可、中國澳門特別許可進口批準、中國臺灣地區專案輸入核準緊急使用。另外,作為已上市復必泰BNT162b2的迭代和補充,復必泰二價疫苗也已在上述三個地區開打。不過復必泰目前在中國大陸地區尚未獲批。

            作為mRNA技術研發的領頭企業,BioNTech、輝瑞和莫德納在“專利花落誰家”的問題上開展了一場“三國戰”。

            2022年8月,莫德納在美國和德國的地方法院對輝瑞和BioNTech兩家公司提起專利侵權訴訟。根據莫德納8月在官網發布的消息,該公司認為,輝瑞和BioNTech的新冠疫苗侵犯了公司在2010年至2016年期間提交的涵蓋基礎mRNA技術的專利。莫德納認為,兩家公司復制了其專利技術的兩個關鍵特征,且在未經許可的情況下繼續使用它們。這些突破性技術對于莫德納自身的新冠疫苗的開發至關重要。

            據路透社報道,美國輝瑞和德國BioNTech于12月5日,在mRNA新冠疫苗的專利訴訟中回擊了莫德納,尋求波士頓聯邦法院駁回莫德納訴訟,并裁定莫德納的專利無效,不構成侵權。

            針對此次反訴事件,路透社援引輝瑞的一位發言人表示,公司和BioNTech對自己的知識產權充滿信心,并將“積極應對”莫德納的主張。輝瑞和BioNTech在5日提交的文件中表示,兩家公司獨立開發了疫苗,稱莫德納的專利“遠遠超過其對該領域的實際貢獻”。莫德納則未對此事置評。

            在最新的聲明消息中,莫德納提出,2022年3月,對抗新冠疫情進入了新階段,當供應不再是世界許多地區獲得疫苗的障礙時,莫德納明確表示,永遠不會為92個中低收入國家使用的新冠疫苗執行專利,但莫德納曾預期輝瑞、BioNTech等公司會尊重其知識產權,在某些情況下,莫德納會考慮給予商業上合理的許可,但輝瑞和BioNTech并未這樣做。

            莫德納2021年財報顯示,其mRNA新冠疫苗Spikevax的銷售額為177億美元。而根據輝瑞財報,其新冠疫苗Comirnaty全年銷售額367.81億美元。BioNTech的財報數據則顯示,mRNA新冠疫苗2021全年收入188億歐元,其中該公司獨自負責的區域(德國、土耳其)銷售額為30億歐元(33.37億美元)。

            據香港媒體11月14日報道,莫德納商業疫苗高級副總裁伯格斯特德(Patrick Bergstedt)表示,莫德納將把mRNA技術解決方案擴展至香港及亞太地區,并任命在藥業界有超過25年經驗的吳楚珊出任莫德納香港區總經理。

            莫德納稱,香港作為主要市場之一,在莫德納的亞太區戰略和商業愿景中占有重要地位。吳楚珊將帶領莫德納香港,集中探索香港醫藥及生物科技研究和合作機會。莫德納將擴大生產mRNA治療藥物,貢獻香港和包括大灣區在內的更廣泛地區。吳楚珊將致力提升大眾對mRNA技術的認識,并在香港建立由多名醫學和生物技術專家組成的顧問團隊,拓展莫德納在香港的業務發展。

            國產mRNA疫苗進展如何

            國產新冠mRNA疫苗研發進展方面,中國疫苗企業及研究機構在mRNA疫苗方面的研究起步稍晚。智慧牙全球新藥情報庫顯示,中國共有10余款新冠mRNA疫苗在研(含已獲批上市/緊急使用授權),其中,兩款國產新冠mRNA疫苗在海外獲緊急使用授權,分別為云南沃森生物技術股份有限公司(下簡稱“沃森生物”)的新冠mRNA疫苗(商品名:沃艾可欣),和斯微(上海)生物科技有限公司(下簡稱“斯微生物”)的新冠mRNA疫苗。

            沃艾可欣由沃森生物與中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院、艾博生物合作開發,已開展的臨床試驗結果表明,該產品具有良好的安全性、免疫原性和保護效力。據沃森生物近日回復投資者提問的內容顯示,該款新冠mRNA疫苗已按照既定臨床試驗方案完成主要臨床試驗研究,在相同技術路線的在研產品中,其數據完整度、程序完備度、臨床試驗進度、可評判度等各方面都有較為扎實的基礎。

            2022年9月,沃森生物新冠mRNA疫苗已在印度尼西亞獲緊急使用授權,成為中國自主研發的首個獲批海外上市的新冠mRNA疫苗,也是全球唯一通過清真認證(Halal認證,即符合穆斯林生活習慣和需求的食品、藥品、化妝品以及食品、藥品、化妝品添加劑。)的新冠mRNA疫苗。

            國內方面,沃森生物稱,公司持續與國家藥監局藥審中心(CDE)積極溝通,并推動新冠mRNA疫苗的上市許可注冊申請,已向CDE提交海外三期臨床研究首次分析報告,并按CDE要求持續溝通并更新相應資料。

            斯微生物也于12月8日宣布,其自主研發的新冠mRNA疫苗獲老撾人民民主共和國衛生部食品藥品監督管理局授予的緊急使用授權,也是中國首個獲得緊急使用授權的新冠病毒變異株mRNA疫苗。

            據悉,斯微生物的新冠mRNA疫苗在研發設計中包含了德爾塔、奧密克戎等多種新冠病毒變異株均有的D614G突變,對當前全球范圍最主要流行的新型冠狀病毒株具有保護效力,有一定的廣譜性,這款疫苗在-20±5℃的條件下穩定性良好,有效期長達24個月。斯微生物稱,該款疫苗遠優于國外的同類疫苗。目前,斯微生物已完成了在老撾當地的土地投資,并已啟動建設疫苗生產基地,該工廠計劃年產能2000萬劑次。這是老撾的第一個疫苗生產基地,也是斯微生物第一個海外疫苗生產基地。

            除了上述兩款疫苗,中國還有不少mRNA疫苗研發已進入臨床試驗階段,如北京艾美疫苗股份有限公司旗下的珠海麗凡達生物技術有限公司自主研發的新冠mRNA疫苗LVRNA009也已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗,并已提交序貫接種申請;石藥控股集團有限公司針對新冠病毒變異毒株自主研發的新冠mRNA疫苗SYS6006也正在開展六項臨床研究。

            但截至目前,中國大陸還未有已獲批上市的mRNA疫苗。有專家認為是國內mRNA疫苗技術尚未成熟,也有人表示是國內mRNA疫苗生態環境還不完備。

            國內mRNA疫苗生產困境

            西南證券股份有限公司一份研報指出,mRNA疫苗核心生產流程有3步,分別是mRNA的制備、LNP遞送結合以及規?;a。而這其中,mRNA序列構建的難點核心在于找到一個最適合成藥的序列。序列結構決定疫苗的質量,包括抗原蛋白結構、免疫原性及穩定性,這其中涉及大量的基因組學和結構學知識。

            多篇聚焦于國內mRNA疫苗生產的文章均表示,遞送系統的難點是如何去找到最合適的可結合的LNP( 脂質納米粒,廣泛用于小分子和核酸藥物的遞送);與此同時,還需要滿足后面可以規?;a,是目前mRNA產能擴張的一個瓶頸。目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中,主流遞送系統都是LNP系統,然而這個系統的專利屬于加拿大藥廠Arbutus(加拿大楊梅生物制藥公司)等少數幾家歐美企業和機構。

            一家疫苗公司的管理人員曾在接受媒體采訪時提到:目前主流基于LNP的遞送技術核心專利權都做得很扎實,后來的疫苗公司要去做很難不會侵犯別人的專利?,F在但凡是要投資mRNA的,肯定都會問你的遞送技術和兩家頭部(Modenra和BNT)公司有什么區別。

            艾博生物醫藥有限公司總裁英博在采訪時也表示:“關于mRNA最原始的創新、技術甚至專利,其實我們國家還相對比較缺乏。專利也是一個繞不過去的門檻和壁壘?!庇⒉┱J為,今天mRNA技術的成功,其實是基于在小核酸領域,大家已經摸索了十幾年,甚至將近二十年的基礎上才成功發展起來的?!耙驗樾『怂犷I域其實經歷了很多起伏,整個技術的發展過程像過山車一樣。對待一個新興的技術,大家剛一開始看到的都是非常積極的一面,只有在真正投入其中才能看到其中的挑戰和難度?!?/p>

            除了技術壁壘,國內mRNA疫苗還面臨著生態環境不完備的問題。相關研究者曾公開表示,如果不是疫情,按照以往mRNA腫瘤療法的進度,需要數年才能驗證這個技術能不能成藥。

            浙江海昶生物醫藥技術有限公司總裁、創始人趙孝斌也稱:“確實,這個行業就是過去兩三年一下子被催熟的?!?/p>

            據咨詢公司沙利文統計,截至2022年5月,全球mRNA藥物進入臨床管線的共有 56 個,約40%還處于臨床I期階段。多數是疫苗,約占84%,治療性藥物約占16%。

            有了成功的實驗室樣品后,要解決合規生產,保證每批藥物是穩定、可重復的,并設計好臨床前動物實驗,才能進入臨床試驗?!皩ψ鏊巵碚f,能從頭做到尾,實現商業閉環,才是真正有意義的?!壁w孝斌說。

            目前,國內還有康希諾、上海藍鵲生物醫藥有限公司等多家藥企,正在通過自主研發或引進的方式,布局新冠mRNA疫苗賽道。

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